Fu tra i primi e più importanti esploratori del Nuovo Mondo, tanto da lasciare il suo nome al continente (che gli fu dato dai cartografi Martin Waldseemüller e Matthias Ringmann). L'intuizione fondamentale di Vespucci fu di aver compreso che le nuove terre non costituissero porzioni di territorio dell'Asia, ma rappresentassero una "quarta parte del globo" indipendente e separata dal continente asiatico. Egli notò infatti, compiendo un viaggio al servizio del Portogallo nel 1501, che l'estensione delle zone scoperte si spingeva fino al 50º grado di latitudine sud. Da tale notevole grandezza comprese di essere in presenza di un continente fino ad allora sconosciuto.