Durante sua juventude, Alexandre foi orientado pelo filósofo Aristóteles até os 16 anos. Depois que Filipe foi assassinado em , Alexandre sucedeu seu pai ao trono e herdou um reino forte e um exército experiente. Ele havia sido premiado com o generalato da Grécia e usou essa autoridade para lançar o projeto pan-helênico de seu pai liderando os gregos na conquista da Pérsia. Em , invadiu o Império Persa, governando a Ásia Menor, e começou uma série de campanhas que durou dez anos. Quebrou o poder da Pérsia em uma série de batalhas decisivas, mais notavelmente as batalhas de Isso e Gaugamela. Em seguida, derrubou o rei persa Dario III e conquistou a Pérsia em sua totalidade. Nesse ponto, seu império se estendia do Mar Adriático ao Rio Indo.

Buscando alcançar os "confins do mundo e do Grande Mar Exterior", invadiu a Índia em , mas foi forçado a voltar para a demanda de suas tropas. Alexandre morreu na Babilônia em , a cidade que planejava se estabelecer como sua capital, sem executar uma série de campanhas planejadas que teria começado com uma invasão da Arábia. Nos anos seguintes a sua morte, uma série de guerras civis rasgou seu império em pedaços, resultando em vários estados governados pelos Diádocos, sobreviventes e herdeiros generais de Alexandre.