A arquitetura é chamada x64 por uma questão de similaridade com a arquitetura x86, e essa por sua vez é denominada assim pois os primeiros processadores desta família eram identificados somente por números terminados com a sequência "86": o 8086, o 80186, o 80286, o 80386 e o 80486. Como não se pode ter uma marca registrada sobre números, a Intel e a maior parte de seus competidores,começaram a usar nomes que pudessem ser registrados como marca, como Pentium, para as gerações de processadores posteriores, mas a antiga nomenclatura tinha forjado um termo para toda a família.

O x86-64 foi desenhado pela empresa Advanced Micro Devices (AMD), que o renomeou AMD64. A primeira família de processadores para suportar a arquitetura foi a linha AMD K8. Esta foi a primeira vez que qualquer empresa, fora a Intel, fez significativas adições à arquitetura x86. A intel foi obrigada a seguir o exemplo, introduzindo modificações já no Pentium 4. A família de processadores NetBurst, inicialmente designada para IA-32 e EM64T e agora chamado Intel 64, é quase idêntica ao AMD64. x86-64 é compatível com códigos de 32 bits sem afetar o seu desempenho.